Troubles plaquettaires – Thrombocytopénie immunitaire associée au médicament

Troubles plaquettaires – Thrombocytopénie immunitaire associée au médicament

Étiologie :
La thrombocytopénie, définie depuis l’apparition de taux de plaquettes inférieurs à la plage normale de laboratoire, est vraiment une anomalie couramment rencontrée. Bien qu’il existe de nombreuses causes, la possibilité d’une thrombocytopénie immunitaire d’origine médicamenteuse doit généralement être envisagée.

De nombreux médicaments ont été liés à ce phénomène : en pratique, l’association entre un médicament fourni et la thrombocytopénie est généralement créée cliniquement plutôt qu’avec des tests particuliers. La thrombocytopénie survient généralement au moins 5 à 7 jours après l’exposition au médicament, s’il est administré pour la première fois. Le médicament suspect est arrêté et la numération plaquettaire rebondit en quelques jours.

La reprise médicamenteuse, qui est rarement effectuée, reproduit presque toujours la thrombocytopénie. L’héparine est la cause la plus importante de thrombocytopénie en raison de son utilisation fréquente chez les patients hospitalisés; son utilisation est également susceptible de provoquer un syndrome thrombotique potentiellement mortel. La physiopathologie de la thrombocytopénie déclenchée par l’héparine est également la plus totalement décrite.

Pathogénèse:
Bien que le phénomène de thrombocytopénie induite par les médicaments soit connu depuis des décennies pour être de nature immunitaire, les mécanismes spécifiques ont longtemps été controversés. L’association des anticorps aux plaquettes entraîne leur destruction par la rate.

La rate agit en tant que principal “filtre sanguin” et reconnaît les plaquettes liées aux anticorps comme anormales et les élimine donc. L’ablation de la rate se produit également dans la thrombocytopénie auto-immune (idiopathique), qui est assez typique et difficile à distinguer cliniquement de la thrombocytopénie induite par le médicament. Il existe divers mécanismes sous-jacents à la thrombocytopénie immunitaire induite par les médicaments.

La thrombocytopénie induite par la quinine ou les AINS implique la liaison étroite de l’anticorps aux plaquettes normales uniquement en présence du médicament sensibilisant. L’anticorps cible généralement des épitopes sur les complexes glycoprotéines IIb/IIIa ou Ib/IX, les principaux récepteurs plaquettaires du fibrinogène et du facteur von Willebrand, respectivement.

On pense que les antibiotiques à base de pénicilline et de céphalosporine provoquent la destruction des plaquettes via des anticorps dépendants des haptènes. Le médicament agit comme un haptène, une petite molécule qui ne provoque une réponse immunologique que lorsqu’elle est liée à une grosse molécule ou protéine porteuse. Certains médicaments (sels d’or, procaïnamide et éventuellement sulfamides) peuvent induire des auto-anticorps capables de se lier aux plaquettes et de les détruire même en l’absence du médicament sensibilisant.

Pour l’héparine, il existe des preuves claires de la liaison à certaines protéines plaquettaires, l’aspect plaquettaire 4 (PF4). Le PF4 réside dans les granules alpha des plaquettes et est libéré lorsqu’ils sont activés. Il se lie à la zone plaquettaire par l’intermédiaire d’une molécule de récepteur PF4 particulière, une activation supplémentaire des plaquettes en croissance.

Il se lie également avec une plus grande affinité à l’héparine et aux molécules de glycosaminoglycane de type héparine présentes sur l’endothélium vasculaire. Cette adhésion non immunitaire au PF4 peut conduire à une thrombocytopénie légère par le biais de la promotion de la liaison plaquettaire au fibrinogène et de l’agrégation ultérieure, généralement connue sous le nom de thrombocytopénie induite par l’héparine (Strike) type I.

Cela peut survenir chez 30 % des patients exposés aux héparines sans avoir de séquelles cliniques. Néanmoins, l’association de l’héparine avec le PF4 peut également agir comme un stimulus antigénique provoquant la production d’immunoglobulines G (IgG) dirigées contre le mélange. Cette réponse immunologique est généralement connue sous le nom de thrombocytopénie induite par l’héparine (Strike) de type II.

Ces anticorps peuvent survenir chez 17% des patients traités par héparine non fractionnée et 8% de ceux traités par héparines de bas poids moléculaire. Environ 20 % de ces patients porteurs d’anticorps héparine-PF4 développeront un syndrome clinique grave, qui implique paradoxalement à la fois une thrombopénie 5 à 10 jours juste après l’exposition au médicament et un état prothrombotique via une activation plaquettaire accrue.

La thrombocytopénie survient dans le type Strike II juste après une série d’étapes. Tout d’abord, le PF4 est libéré des plaquettes peut-être par l’héparine elle-même ou par d’autres stimuli. L’héparine se lie ensuite au PF4, formant un complexe antigénique qui entraîne la production d’anticorps IgG pouvant se lier directement à ce composé. Le nouveau complexe d’IgG-héparine-PF4 se lie aux plaquettes par l’intermédiaire du récepteur plaquettaire Fc, via son extrémité IgG.

Les plaquettes liées à cet anticorps particulier compliqué sont alors détruites par la rate. Malgré la thrombocytopénie qui en résulte, Strike kind II conduit à un certain état prothrombotique par le biais de la liaison supplémentaire de la partie héparine-PF4 vers le récepteur PF4 sur les plaquettes, favorisant la réticulation, l’activation et l’agrégation plaquettaires.

Tout simplement parce que chaque extrémité de cette molécule d’IgG-héparine-PF4 peut se lier à une plaquette, il est possible que les plaquettes soient réticulées par une seule molécule. De nombreuses plaquettes pourraient en fait interagir de cette manière, entraînant une agrégation et une activation supplémentaires des plaquettes. Cliniquement, cela diminue le nombre de plaquettes circulantes, mais cela peut également conduire à la création d’un thrombus au site d’activation.

Ainsi, malgré le fait que l’héparine est l’anticoagulant le plus couramment utilisé, dans ce cas, elle peut vraiment provoquer une coagulation. De plus, l’activation des plaquettes via ce mécanisme entraîne une augmentation des quantités de PF4 circulant, qui peut se lier à plus d’héparine et poursuivre le cycle.

L’excès de PF4 peut également se lier vers la surface endothéliale par l’intermédiaire des glycosaminoglycanes de type héparine décrits précédemment. Il est donc possible que les anticorps dirigés contre la construction héparine-PF4 puissent également se lier aux cellules endothéliales, ce qui peut provoquer une lésion des cellules endothéliales, augmentant encore le risque de thrombose locale en générant un aspect tissulaire et finalement de la thrombine.

Enfin, il existe des preuves que les macrophages peuvent libérer du facteur tissulaire en réponse à ces anticorps, stimulant davantage la cascade de la coagulation.

Pathologie:
Le frottis sanguin périphérique n’est pas remarquablement anormal à moins que la numération plaquettaire ne soit bien inférieure à environ 75 000/L, et alors il n’est généralement anormal que parce qu’assez peu de plaquettes sont observées. La morphologie des plaquettes, néanmoins, est généralement typique, bien que de grosses plaquettes puissent être observées.

Ces grosses plaquettes sont moins matures et constituent une compensation de la moelle osseuse pour une numération plaquettaire périphérique réduite, la production de plaquettes par les mégacaryocytes étant élevée. Même si les médicaments – l’héparine en particulier – peuvent provoquer une agrégation plaquettaire in vivo et in vitro, cela n’est généralement pas apparent à l’examen du frottis sanguin.

La moelle osseuse semble généralement normale, même si le nombre de mégacaryocytes peut être assez augmenté, reflétant vraisemblablement une tentative d’augmenter le nombre de plaquettes (fragments de mégacaryocyte) dans la circulation. Dans quelques cas de thrombocytopénie à médiation immunitaire, cependant, il pourrait y avoir une diminution du nombre de mégacaryocytes.

Il existe de nombreuses hypothèses pour expliquer pourquoi cela pourrait se produire, mais cela signifie très probablement comment la combinaison antigénique de la protéine médicamenteuse et plaquettaire se produit également sur les mégacaryocytes, de sorte qu’eux-mêmes ainsi que les plaquettes dans la circulation périphérique sont détruits immunologiquement. Cette destruction n’impliquerait évidemment pas la rate, mais nécessiterait une destruction cellulaire dépendante des anticorps.

Chez les patients qui développent une thrombocytopénie et une thrombose induites par l’héparine, on observe des thrombus relativement riches en plaquettes par rapport aux thrombus “typiques” observés dans d’autres situations. Ils sont décrits comme des “caillots blancs”. Les thrombus peuvent être artériels ou veineux.