Trastornos plaquetarios: trombocitopenia inmunitaria asociada a fármacos

Trastornos plaquetarios: trombocitopenia inmunitaria asociada a fármacos

Etiología:
La trombocitopenia, definida por la aparición de niveles de plaquetas por debajo del rango normal de laboratorio, es realmente una anomalía que se encuentra con frecuencia. Aunque existen muchas causas, por lo general se debe considerar la posibilidad de una trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos.

Muchos fármacos se han relacionado con este fenómeno: en la práctica, la asociación entre un fármaco suministrado y la trombocitopenia generalmente se crea clínicamente más que con pruebas particulares. La trombocitopenia generalmente ocurre al menos 5-7 días después de la exposición al medicamento, si se administra por primera vez. Se suspende el fármaco sospechoso y el recuento de plaquetas se recupera en unos pocos días.

El nuevo desafío con la medicación, que rara vez se realiza, casi siempre reproduce la trombocitopenia. La heparina es la causa más importante de trombocitopenia debido a su uso frecuente en pacientes hospitalizados; su uso también conlleva la posibilidad de causar un síndrome trombótico potencialmente mortal. La fisiopatología de la trombocitopenia desencadenada por la heparina es también la más descrita.

Patogénesis:
Aunque se sabe desde hace décadas que el fenómeno de la trombocitopenia inducida por fármacos es de naturaleza inmune, los mecanismos específicos han sido controvertidos durante mucho tiempo. La asociación de anticuerpos con plaquetas conduce a su destrucción a través del bazo.

El bazo actúa como el principal “filtro de sangre” y reconoce las plaquetas unidas a los anticuerpos como anormales y, por lo tanto, las elimina. La extirpación del bazo también ocurre en la trombocitopenia autoinmune (idiopática), que es bastante típica y difícil de distinguir clínicamente de la trombocitopenia inducida por fármacos. Hay varios mecanismos subyacentes a la trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos.

La trombocitopenia inducida por quinina o AINE implica la unión estrecha del anticuerpo a las plaquetas normales solo en presencia de la medicación sensibilizante. El anticuerpo generalmente se dirige a los epítopos de los complejos de glicoproteína IIb / IIIa o Ib / IX, los principales receptores plaquetarios del fibrinógeno y el factor von Willebrand, respectivamente.

Se cree que los antibióticos de penicilina y cefalosporina causan destrucción de plaquetas a través de anticuerpos dependientes de hapteno. El medicamento actúa como un hapteno, una molécula pequeña que solo provoca una respuesta inmunológica cuando se une a alguna proteína o molécula portadora grande. Algunos medicamentos (sales de oro, procainamida y posiblemente sulfonamidas) pueden inducir autoanticuerpos que son capaces de unirse a las plaquetas y destruirlas incluso en ausencia del fármaco sensibilizante.

Para la heparina, existe una clara evidencia de unión a alguna proteína plaquetaria, aspecto plaquetario 4 (PF4). El PF4 reside dentro de los gránulos alfa de las plaquetas y se libera cuando se activan. Se une de nuevo al área de las plaquetas a través de una molécula receptora de PF4 en particular, activación adicional de las plaquetas en crecimiento.

También se une con mayor afinidad a la heparina y a las moléculas de glucosaminoglicano similares a la heparina presentes en el endotelio vascular. Esta adhesión de base no inmune a PF4 puede conducir a una trombocitopenia leve mediante la promoción de la unión de las plaquetas al fibrinógeno y la agregación posterior, generalmente conocida como trombocitopenia inducida por heparina (Strike) tipo I.

Esto puede ocurrir en el 30% de los pacientes expuestos a heparinas sin tener secuelas clínicas. Sin embargo, la combinación de heparina con PF4 también puede actuar como un estímulo antigénico que provoque la producción de inmunoglobulina G (IgG) dirigida contra la mezcla. Esta respuesta inmunológica se conoce generalmente como trombocitopenia inducida por heparina (Strike) tipo II.

Estos anticuerpos pueden aparecer en el 17% de los pacientes tratados con heparina no fraccionada y en el 8% de los tratados con heparinas de bajo peso molecular. Aproximadamente el 20% de estos pacientes con anticuerpos heparina-PF4 desarrollarán un síndrome clínico grave, que paradójicamente implica tanto trombocitopenia 5-10 días inmediatamente después de la exposición al fármaco como un estado protrombótico a través del aumento de la activación plaquetaria.

La trombocitopenia ocurre en Strike tipo II inmediatamente después de una serie de pasos. En primer lugar, el PF4 se libera de las plaquetas posiblemente por la propia heparina o por otros estímulos. Luego, la heparina se une al PF4, formando un complejo antigénico que da como resultado la producción de anticuerpos IgG que pueden unirse directamente a este compuesto. El nuevo complejo de IgG-heparina-PF4 se une a las plaquetas a través del receptor plaquetario Fc, a través de su extremo IgG.

Las plaquetas unidas con este complicado anticuerpo particular son luego destruidas por el bazo. A pesar de la trombocitopenia resultante, Strike tipo II conduce a algún estado protrombótico por medio de la unión adicional de la porción de heparina-PF4 hacia el receptor PF4 en las plaquetas, promoviendo la reticulación, activación y agregación plaquetarias.

Simplemente porque cada extremo de esta molécula de IgG-heparina-PF4 puede unirse a una plaqueta, es posible que las plaquetas puedan reticularse por una sola molécula. En realidad, muchas plaquetas podrían interactuar de esta manera, dando lugar a una agregación y activación de plaquetas adicionales. Clínicamente, esto disminuye el número de plaquetas circulantes, sin embargo, también puede conducir a la creación del trombo en el sitio web de activación.

Así, a pesar de que la heparina es el anticoagulante más utilizado, en este caso realmente puede provocar coagulación. Además, la activación de las plaquetas a través de este mecanismo conduce a mayores cantidades de PF4 circulante, que puede unirse a más heparina y continuar el ciclo.

El exceso de PF4 también puede unirse a la superficie endotelial por medio de los glicosaminoglicanos similares a la heparina descritos anteriormente. Por tanto, es factible que los anticuerpos de la construcción de heparina-PF4 también se puedan unir a las células endoteliales, lo que puede causar lesión de las células endoteliales, aumentando aún más la posibilidad de trombosis local al generar un aspecto tisular y finalmente trombina.

Por último, existe alguna evidencia de que los macrófagos pueden liberar factor tisular en respuesta a estos anticuerpos, estimulando adicionalmente la cascada de la coagulación.

Patología:
El frotis de sangre periférica no es sorprendentemente anormal a menos que los recuentos de plaquetas sean mucho menores de aproximadamente 75,000 / L, y luego generalmente es anormal solo porque se observan bastantes plaquetas. La morfología de las plaquetas, sin embargo, es generalmente típica, aunque pueden verse plaquetas grandes.

Estas plaquetas grandes son menos maduras y son una compensación de la médula ósea para un recuento de plaquetas periféricas reducido, con una producción de plaquetas elevada a partir de megacariocitos. Aunque los fármacos, en particular la heparina, pueden causar agregación plaquetaria in vivo e in vitro, esto no suele ser evidente al revisar el frotis de sangre.

La médula ósea por lo general parece normal, aunque el número de megacariocitos puede aumentar bastante, lo que presumiblemente refleja un intento de aumentar el número de plaquetas (fragmentos de megacariocitos) en la circulación. En algunos casos de trombocitopenia inmunomediada, sin embargo, puede haber una disminución en el número de megacariocitos.

Hay muchas hipótesis sobre por qué podría suceder esto, sin embargo, lo más probable es que signifique cómo la combinación antigénica de fármaco-proteína plaquetaria también se está produciendo en los megacariocitos, de modo que tanto ellos como las plaquetas en la circulación periférica se destruyen inmunológicamente. Esta destrucción no involucraría al bazo, obviamente, pero requeriría la muerte celular dependiente de anticuerpos.

En pacientes que desarrollan trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina, se observan trombos que son relativamente ricos en plaquetas en comparación con los trombos “típicos” observados en otras situaciones. Se describen como “coágulos blancos”. Los trombos pueden ser arteriales o venosos.