Thrombozytenerkrankungen – Arzneimittel-assoziierte Immunthrombozytopenie

Thrombozytenerkrankungen – Arzneimittel-assoziierte Immunthrombozytopenie

Ätiologie:
Thrombozytopenie, definiert seit dem Auftreten von Blutplättchenwerten unterhalb des normalen Laborbereichs, ist wirklich eine häufig anzutreffende Anomalie. Obwohl es viele Ursachen gibt, sollte in der Regel die Möglichkeit einer arzneimittelinduzierten Immunthrombozytopenie in Betracht gezogen werden.

Viele Medikamente wurden mit diesem Phänomen in Verbindung gebracht: In der Praxis wird der Zusammenhang zwischen einem bereitgestellten Medikament und einer Thrombozytopenie normalerweise eher klinisch als durch bestimmte Tests hergestellt. Thrombozytopenie tritt normalerweise mindestens 5-7 Tage nach der Einnahme des Medikaments auf, wenn es zum ersten Mal verabreicht wird. Das verdächtige Medikament wird abgesetzt und die Thrombozytenzahl erholt sich innerhalb weniger Tage.

Eine seltene erneute Einnahme der Medikamente reproduziert fast immer die Thrombozytopenie. Heparin ist aufgrund seiner häufigen Anwendung bei Krankenhauspatienten die wichtigste Ursache von Thrombozytopenie; seine Verwendung birgt auch die Möglichkeit, ein lebensbedrohliches thrombotisches Syndrom zu verursachen. Auch die Pathophysiologie der durch Heparin ausgelösten Thrombozytopenie ist am umfassendsten beschrieben.

Pathogenese:
Obwohl seit Jahrzehnten bekannt ist, dass das Phänomen der medikamenteninduzierten Thrombozytopenie immun ist, sind die spezifischen Mechanismen lange umstritten. Die Assoziation von Antikörpern mit Thrombozyten führt zu deren Zerstörung über die Milz.

Die Milz fungiert seither als “Blutfilter” und erkennt an Antikörper gebundene Blutplättchen als abnorm und entfernt sie daher. Die Milzentfernung findet auch bei autoimmuner (idiopathischer) Thrombozytopenie statt, die ziemlich typisch und klinisch schwer von einer arzneimittelinduzierten Thrombozytopenie zu unterscheiden ist. Der medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie liegen verschiedene Mechanismen zugrunde.

Chinin- oder NSAID-induzierte Thrombozytopenie beinhaltet die feste Bindung von Antikörpern an normale Blutplättchen nur in Gegenwart des sensibilisierenden Medikaments. Der Antikörper zielt im Allgemeinen auf Epitope auf den Glykoprotein-IIb/IIIa- oder Ib/IX-Komplexen ab, den wichtigsten Thrombozytenrezeptoren für Fibrinogen bzw. von Willebrand-Faktor.

Von Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika wird angenommen, dass sie über Hapten-abhängige Antikörper eine Zerstörung der Blutplättchen verursachen. Das Medikament wirkt wie ein Hapten, ein kleines Molekül, das nur dann eine immunologische Reaktion hervorruft, wenn es an ein großes Trägermolekül oder Protein gebunden ist. Einige Arzneimittel (Goldsalze, Procainamid und möglicherweise Sulfonamide) können Autoantikörper induzieren, die auch ohne das sensibilisierende Arzneimittel an Blutplättchen binden und diese zerstören können.

Für Heparin gibt es klare Hinweise auf eine Bindung an ein Thrombozytenprotein, Thrombozytenaspekt 4 (PF4). PF4 befindet sich in den Alpha-Körnchen der Blutplättchen und wird freigesetzt, wenn sie aktiviert werden. Es bindet sich durch ein bestimmtes PF4-Rezeptormolekül wieder an den Thrombozytenbereich, was eine zusätzliche Aktivierung der Thrombozyten bewirkt.

Es bindet auch mit höherer Affinität an Heparin und an heparinähnliche Glykosaminoglykanmoleküle, die auf dem vaskulären Endothel vorhanden sind. Diese nicht-immunbasierte Adhäsion an PF4 kann durch Förderung der Thrombozytenbindung an Fibrinogen und anschließender Aggregation zu einer leichten Thrombozytopenie führen, allgemein bekannt als Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Strike) Typ I.

Dies kann bei 30% der Patienten auftreten, die Heparinen ausgesetzt waren, ohne klinische Folgen zu haben. Dennoch kann die Kombination von Heparin mit PF4 auch als antigener Stimulus wirken, der die Produktion von Immunglobulin G (IgG) gegen die Mischung provoziert. Diese immunologische Reaktion ist allgemein als Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Strike) Typ II bekannt.

Diese Antikörper können bei 17 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten und bei 8 % der mit niedermolekularen Heparinen behandelten Patienten auftreten. Etwa 20 % dieser Patienten mit Heparin-PF4-Antikörpern entwickeln ein schweres klinisches Syndrom, das paradoxerweise sowohl eine Thrombozytopenie 5-10 Tage direkt nach der Arzneimittelexposition als auch einen prothrombotischen Zustand über eine erhöhte Thrombozytenaktivierung beinhaltet.

Thrombozytopenie tritt bei Strike Typ II direkt nach einer Reihe von Schritten auf. Als erstes wird PF4 aus den Blutplättchen freigesetzt, möglicherweise durch Heparin selbst oder durch andere Stimuli. Heparin bindet dann an PF4 und bildet ein antigenes Kompliziertes, das zur Produktion von IgG-Antikörpern führt, die direkt an diese Verbindung binden können. Das neue komplizierte von IgG-Heparin-PF4 bindet an Blutplättchen durch den Blutplättchen-Fc-Rezeptor über sein IgG-Ende.

Mit diesem speziellen Antikörper gebundene Blutplättchen werden dann von der Milz zerstört. Trotz der resultierenden Thrombozytopenie führt Strike Typ II durch die zusätzliche Bindung des Heparin-PF4-Anteils an den PF4-Rezeptor auf den Blutplättchen zu einem gewissen prothrombotischen Zustand, wodurch die Blutplättchen-Vernetzung, -Aktivierung und -Aggregation gefördert wird.

Einfach weil jedes Ende dieses IgG-Heparin-PF4-Moleküls an ein Blutplättchen binden kann, ist es möglich, dass Blutplättchen durch ein einzelnes Molekül vernetzt werden. Viele Blutplättchen könnten tatsächlich auf diese Weise interagieren, was zu einer zusätzlichen Blutplättchenaggregation und -aktivierung führt. Klinisch verringert dies die Zahl der zirkulierenden Blutplättchen, kann jedoch auch zur Bildung eines Thrombus an der Aktivierungsstelle führen.

Trotz der Tatsache, dass Heparin das am häufigsten verwendete Antikoagulans ist, kann es in diesem Fall tatsächlich eine Gerinnung hervorrufen. Darüber hinaus führt die Aktivierung der Blutplättchen über diesen Mechanismus zu erhöhten Mengen an zirkulierendem PF4, das an mehr Heparin binden und den Zyklus fortsetzen kann.

Das überschüssige PF4 kann auch über die zuvor beschriebenen heparinähnlichen Glykosaminoglykane an die Endotheloberfläche binden. Es ist daher möglich, dass die Antikörper gegen das Heparin-PF4-Konstrukt auch an die Endothelzellen binden, was eine Endothelzellschädigung verursachen kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer lokalen Thrombose weiter erhöht wird, indem Gewebeaspekt und schließlich Thrombin erzeugt werden.

Schließlich gibt es einige Hinweise darauf, dass Makrophagen als Reaktion auf diese Antikörper Gewebefaktor freisetzen können, was die Gerinnungskaskade zusätzlich stimuliert.

Pathologie:
Der periphere Blutausstrich ist nicht auffallend abnormal, es sei denn, die Thrombozytenzahl liegt bei viel weniger als etwa 75.000/l, und dann ist er im Allgemeinen nur abnormal, weil ziemlich wenige Thrombozyten zu sehen sind. Die Thrombozytenmorphologie ist jedoch im Allgemeinen typisch, obwohl große Thrombozyten beobachtet werden konnten.

Diese großen Blutplättchen sind weniger reif und stellen eine Knochenmarkkompensation für eine verringerte periphere Blutplättchenzahl dar, wobei die Blutplättchenproduktion aus Megakaryozyten erhöht ist. Auch wenn Medikamente – insbesondere Heparin – in vivo und in vitro eine Thrombozytenaggregation verursachen können, ist dies bei der Überprüfung im Blutausstrich in der Regel nicht ersichtlich.

Das Knochenmark erscheint normalerweise normal, auch wenn die Megakaryozytenzahl ziemlich erhöht sein kann, was vermutlich auf einen Versuch zurückzuführen ist, die Zahl der Blutplättchen (Megakaryozytenfragmente) im Kreislauf zu erhöhen. In einigen wenigen Fällen von immunvermittelter Thrombozytopenie kann es jedoch zu einer verminderten Anzahl von Megakaryozyten kommen.

Es gibt viele Hypothesen, warum dies passieren könnte, aber es deutet höchstwahrscheinlich darauf hin, dass die antigene Kombination von Wirkstoff-Thrombozyten-Protein auch auf Megakaryozyten vorkommt, so dass diese sowie die Thrombozyten im peripheren Kreislauf immunologisch zerstört werden. Diese Zerstörung würde offensichtlich nicht die Milz einbeziehen, sondern würde eine antikörperabhängige Zelltötung erfordern.

Bei Patienten, die eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Thrombose entwickeln, werden Thromben beobachtet, die im Vergleich zu “typischen” Thromben, die in anderen Situationen beobachtet werden, relativ reich an Blutplättchen sind. Sie werden als “weiße Gerinnsel” beschrieben. Die Thromben können entweder arteriell oder venös sein.