Patologie piastriniche – Trombocitopenia immunitaria farmaco-associata

Patologie piastriniche – Trombocitopenia immunitaria farmaco-associata

Eziologia:
La trombocitopenia, definita dal verificarsi di livelli piastrinici al di sotto del normale range di laboratorio, è davvero un’anomalia comunemente riscontrata. Sebbene ci siano molte cause, di solito dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di una trombocitopenia immunitaria indotta da farmaci.

Molti farmaci sono stati collegati a questo fenomeno: in pratica, l’associazione tra un farmaco fornito e la trombocitopenia viene solitamente creata clinicamente piuttosto che con particolari test. La trombocitopenia di solito si verifica almeno 5-7 giorni dopo l’esposizione al farmaco, se somministrato per la prima volta. Il farmaco sospetto viene interrotto e la conta piastrinica riprende entro pochi giorni.

Il rechallenge con il farmaco, che si fa raramente, riproduce quasi sempre la trombocitopenia. L’eparina è la causa più importante di trombocitopenia per il suo uso frequente nei pazienti ospedalizzati; il suo utilizzo comporta anche la possibilità di provocare una sindrome trombotica potenzialmente letale. La fisiopatologia della trombocitopenia scatenata dall’eparina è anche la più completamente descritta.

Patogenesi:
Sebbene il fenomeno della trombocitopenia indotta da farmaci sia noto da decenni per essere di natura immunitaria, i meccanismi specifici sono stati a lungo controversi. L’associazione degli anticorpi con le piastrine porta alla loro distruzione attraverso la milza.

La milza agisce da principale “filtro del sangue” e riconosce come anormali le piastrine legate agli anticorpi e quindi le rimuove. La rimozione della milza si verifica anche nella trombocitopenia autoimmune (idiopatica), che è abbastanza tipica e difficile da distinguere clinicamente dalla trombocitopenia indotta da farmaci. Esistono vari meccanismi alla base della trombocitopenia immunitaria indotta da farmaci.

La trombocitopenia indotta da chinino o FANS comporta lo stretto legame dell’anticorpo alle piastrine normali solo in presenza del farmaco sensibilizzante. L’anticorpo generalmente mira agli epitopi sui complessi glicoproteina IIb/IIIa o Ib/IX, i principali recettori piastrinici per il fibrinogeno e il fattore di von Willebrand, rispettivamente.

Si ritiene che gli antibiotici penicillina e cefalosporina causino la distruzione delle piastrine tramite anticorpi aptene-dipendenti. Il farmaco agisce come un aptene, una piccola molecola che suscita una risposta immunologica solo quando è legata a qualche grande molecola o proteina trasportatrice. Alcuni farmaci (sali d’oro, procainamide ed eventualmente sulfonamidi) possono indurre autoanticorpi in grado di legarsi e distruggere le piastrine anche in assenza del farmaco sensibilizzante.

Per l’eparina, c’è una chiara evidenza di legame con alcune proteine ​​piastriniche, aspetto 4 piastrinico (PF4). PF4 risiede all’interno dei granuli alfa delle piastrine e viene rilasciato quando vengono attivate. Si lega nuovamente all’area delle piastrine attraverso una particolare molecola del recettore PF4, un’ulteriore attivazione delle piastrine in crescita.

Si lega inoltre con maggiore affinità all’eparina e alle molecole di glicosaminoglicani simili all’eparina presenti sull’endotelio vascolare. Questa adesione non immunitaria al PF4 può portare a lieve trombocitopenia attraverso la promozione del legame piastrinico al fibrinogeno e la successiva aggregazione, generalmente nota come trombocitopenia indotta da eparina (Strike) tipo I.

Ciò può verificarsi nel 30% dei pazienti esposti alle eparine senza avere sequele cliniche. Tuttavia, la combinazione di eparina con PF4 può anche agire come stimolo antigenico che provoca la produzione di immunoglobuline G (IgG) diretta contro la miscela. Questa risposta immunologica è generalmente nota come trombocitopenia indotta da eparina (Strike) di tipo II.

Questi anticorpi possono manifestarsi nel 17% dei pazienti trattati con eparina non frazionata e nell’8% di quelli trattati con eparine a basso peso molecolare. Circa il 20% di questi pazienti con anticorpi eparina-PF4 svilupperà una grave sindrome clinica, che paradossalmente coinvolge sia la trombocitopenia 5-10 giorni subito dopo l’esposizione al farmaco, sia uno stato protrombotico attraverso un’aumentata attivazione piastrinica.

La trombocitopenia si verifica in Strike di tipo II subito dopo una serie di passaggi. In primo luogo, il PF4 viene rilasciato dalle piastrine probabilmente dall’eparina stessa o da altri stimoli. L’eparina si lega quindi al PF4, formando un antigene complicato che porta alla produzione di anticorpi IgG che possono legarsi direttamente a questo composto. Il nuovo complesso di IgG-eparina-PF4 si lega alle piastrine attraverso il recettore piastrinico Fc, tramite la sua estremità IgG.

Le piastrine legate a questo particolare anticorpo complicato vengono poi distrutte dalla milza. Nonostante la conseguente trombocitopenia, lo Strike di tipo II porta a uno stato protrombotico attraverso il legame aggiuntivo della porzione eparina-PF4 al recettore PF4 sulle piastrine, promuovendo la reticolazione piastrinica, l’attivazione e l’aggregazione.

Semplicemente perché ogni estremità di questa molecola di IgG-eparina-PF4 può legarsi a una piastrina, è possibile che le piastrine possano diventare reticolate da una singola molecola. Molte piastrine potrebbero effettivamente interagire in questo modo, portando ad un’ulteriore aggregazione e attivazione delle piastrine. Clinicamente, questo riduce il numero di piastrine circolanti, tuttavia può anche portare alla creazione del trombo nel sito di attivazione.

Quindi, nonostante l’eparina sia l’anticoagulante più comunemente utilizzato, in questo caso può davvero provocare coagulazione. Inoltre, l’attivazione delle piastrine attraverso questo meccanismo porta ad un aumento della quantità di PF4 circolante, che può legarsi a più eparina e continuare il ciclo.

L’eccesso di PF4 può anche legarsi alla superficie endoteliale tramite i glicosaminoglicani eparinici descritti in precedenza. È quindi possibile che gli anticorpi al costrutto eparina-PF4 possano legarsi anche alle cellule endoteliali, il che può causare danno alle cellule endoteliali, aumentando ulteriormente la possibilità di trombosi locale generando aspetto tissutale e infine trombina.

Infine, ci sono alcune prove che i macrofagi possono rilasciare fattori tissutali in risposta a questi anticorpi, stimolando ulteriormente la cascata della coagulazione.

Patologia:
Lo striscio di sangue periferico non è sorprendentemente anormale a meno che la conta piastrinica non sia molto inferiore a circa 75.000/L, e quindi è generalmente anormale solo perché si vedono abbastanza poche piastrine. La morfologia delle piastrine, tuttavia, è generalmente tipica, sebbene si possano osservare piastrine di grandi dimensioni.

Queste grandi piastrine sono meno mature e sono una compensazione del midollo osseo per una ridotta conta piastrinica periferica, con un’elevata produzione di piastrine da parte dei megacariociti. Anche se i farmaci, in particolare l’eparina, possono causare aggregazione piastrinica in vivo e in vitro, questo di solito non è evidente all’esame dello striscio di sangue.

Il midollo osseo di solito appare normale, anche se il numero di megacariociti può essere abbastanza aumentato, presumibilmente riflettendo un tentativo di aumentare il numero di piastrine (frammenti di megacariociti) in circolazione. In alcuni casi di trombocitopenia immuno-mediata, tuttavia, potrebbe esserci un numero ridotto di megacariociti.

Ci sono molte ipotesi sul motivo per cui ciò potrebbe accadere, tuttavia molto probabilmente significa che la combinazione antigenica della proteina farmaco-piastrinica si verifica anche sui megacariociti, in modo che essi e le piastrine nella circolazione periferica vengano distrutti immunologicamente. Questa distruzione non coinvolgerebbe la milza, ovviamente, ma richiederebbe l’uccisione di cellule dipendenti dagli anticorpi.

Nei pazienti che sviluppano trombocitopenia e trombosi indotte da eparina, si osservano trombi relativamente ricchi di piastrine rispetto ai trombi “tipici” osservati in altre situazioni. Sono descritti come “coaguli bianchi”. I trombi possono essere arteriosi o venosi.